唤醒休眠细胞对抗癌症

十年前小分子靶向疗法的出现彻底改变了转移性黑色素瘤的治疗，前提是肿瘤携带突变以对这些治疗作出反应。然而，尽管在大多数患者中可以看到显着的初始反应，但即使在初始反应显着之后，他们中的大多数仍会复发。这些复发是由于休眠的持久细胞，对治疗无反应。

来自日内瓦大学 (UNIGE) 和日内瓦大学医院 (HUG) 的一个团队表明，这些细胞低表达了一种名为 HuR 的蛋白质。通过破译这种不充分表达的机制并用酶抑制剂靶向它，该团队成功地降低了所有黑色素瘤细胞的治疗抗性。这些结果发表在Biochemistry and Biophysical Research Communications上，为转移性黑色素瘤和其他类型的实体癌开辟了新的治疗途径。

黑色素瘤是最危险的皮肤癌之一。它可能非常具有侵略性，它是从负责皮肤色素沉着的黑色素细胞发展而来的。最初的肿瘤可以是浅表的，切除后预后良好，也可以更深并转移，迁移到身体的其他器官。

在过去的十年里，由于所谓的小分子靶向疗法的出现——抑制肿瘤内精确机制来对抗它的药物——一半的转移性黑色素瘤带有基因特征，使它们对这些药物敏感，可以得到有效治疗，有时甚至可以根除。“然而，尽管最初的反应如此惊人，但 80% 的患者会复发，而且这些复发通常会发生在最初受影响的相同部位，”UNIGE 医学院医学系研究员兼医学部主任 Rastine Merat 解释说。 HUG 的肿瘤皮肤科。

涉及调节细胞分裂的蛋白质

这种现象被称为“适应性抵抗”：某些癌细胞会适应用于对抗它们的药物并导致疾病复发。即使转移灶——以及制造这些肿瘤的细胞——似乎已经完全消失，这种情况也会发生。“这可以通过治疗后持续存在的所谓‘休眠’恶性细胞的小残留物来解释，传统放射学工具无法检测到这些残留物，”Rastine Merat 说。“这些细胞的特殊性除了不可见之外，还在于它们增殖缓慢。这种特性有助于细胞逃避治疗，即使在初始治疗期间也是如此。”

先前进行的研究表明，在缓慢增殖的细胞中，一种调节许多控制细胞分裂的基因表达的蛋白质——HuR 蛋白——表达不足。这与这种蛋白质高度表达的快速增殖细胞形成对比。在 2019 年发表的一项研究工作中，Rastine Merat 和他的团队已经确定了这种蛋白质表达不足与黑色素瘤细胞抵抗靶向治疗的能力之间的联系。在他们最近的研究中，他们发现了一种特定的机制，这种机制涉及这种蛋白质在可以被药物靶向的“休眠”细胞中表达不足。

抑制酶以防止复发

“在细胞中，信使 RNA 在蛋白质生产中起着核心作用。在少数 HuR 表达不足的细胞中，我们发现 HuR 的信使 RNA 被其他一些蛋白质捕获。这至少是其中一种机制导致 HuR 表达不足。” 通过使用一种化合物来抑制这种机制中涉及的两种激酶——酶，UNIGE 团队设法防止了 HuR 表达不足，从而降低了所有黑色素瘤细胞抵抗治疗的能力。

“开展这项工作的最大困难是对这类细胞进行研究，因为它们数量少，而且 HuR 蛋白表达不足的状态是动态的，随时可逆的，因此难以检测和分析。任何细胞;也就是说，在任何时候，相同的细胞都可以开始增殖并转变为这种蛋白质的高表达状态，”研究人员解释说。为此，“我们矛盾地在黑色素瘤细胞中过度表达了这种蛋白质。这使我们能够更容易地检测到起作用的机制。” 这一发现为黑色素瘤的治疗开辟了新的视角，但不仅如此。“黑色素瘤是一种模型癌症：如果我们了解它，我们就可以了解许多其他类型的实体癌，”Rastine Merat 解释说。

对于研究人员和他的团队来说，“下一步将是鼓励制药行业优化已识别激酶的抑制剂——以提高它们的稳定性和生物利用度——这是制药公司如今非常系统地知道如何做的事情。方式，至少对于这种类型的目标，”Rastine Merat 总结道。