遗传学家确定了无肥胖的非酒精性脂肪性肝病的新机制

使用由UT西南诺贝尔奖获得者开发的遗传筛查平台，UT西南医学中心宿主防御遗传学中心的科学家已经确定了导致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的基因突变，为治疗干预提供了潜在的未来目标。

虽然肥胖和糖尿病是众所周知的脂肪肝疾病危险因素，但UT西南大学的研究人员能够确定没有肥胖的脂肪肝疾病的新原因 - 预测基因4951(Gm4951)水平的降低，这反过来又导致非酒精性脂肪性肝病。目前还没有批准的药物或治疗方法，这种疾病正在迅速成为慢性肝病的主要原因。确定该基因在疾病发展中的作用为那些研究该疾病寻找潜在治疗方法的人提供了一个重要的新方向。

“我们确定了由GM4951缺乏症引起的NAFLD的罕见非肥胖小鼠模型。这项研究为未来开发激活人类Gm4951同源物以对抗NAFLD的方法奠定了基础，“主要作者赵章博士说，他是宿主防御遗传学中心和内分泌内科内分泌学的助理教授。研究结果发表在《自然通讯》上。

宿主防御遗传学中心由布鲁斯·博特勒博士指导，他是雷根塔尔教授，也是UT西南大学的四位诺贝尔奖获得者之一。Beutler博士因发现一个重要的受体家族而获得2011年诺贝尔生理学或医学奖，该受体家族允许哺乳动物在感染发生时感知感染，从而引发强大的炎症反应。Beutler博士还开发了世界上最大的小鼠诱变计划，以及一个前向遗传筛选平台，该平台允许该中心的研究人员筛选小鼠基因组中所有基因的一半以上。除了一种即时识别负责定量和定性表型的突变的方法外，该程序还可以快速发现免疫系统的许多新成分。

“这项研究确定了小鼠GM4951的潜在人类同源物以及GM4951与另一种人类NAFLD / NASH相关蛋白HSD17B13的相互作用，这表明这一发现可能在人类中是保守的，”张博士说，他的实验室正在努力了解代谢疾病的分子机制，其潜在目标是将这些知识转化为新的治疗策略。

目前的研究建立在前向遗传筛选平台上，该平台使研究人员能够鉴定出Gm4951的两个半显性等位基因错位突变(油性和石炭纪)，并定义了GTP酶介导的易位在肝脂代谢中的关键作用。在他们的发现中，研究人员发现，GM4951的丢失会导致NAFLD而不肥胖，GM4951促进脂质氧化以防止脂质在肝脏中积聚，GM4951作为GTP酶将HSD17B13转位给脂质液滴。

张博士说，GM4951是一种表征不良的蛋白质，这项研究定义了GM4951作为参与脂质氧化的GTP酶的作用。研究人员指出，GM4951缺乏症的小鼠在高脂肪饮食中发展为非酒精性脂肪性肝病，体重或葡萄糖代谢没有变化。

据估计，四分之一的成年人患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，这是肝细胞中过量的脂肪，可引起慢性炎症和肝损伤，增加肝癌，肝功能衰竭和需要移植的风险。NAFLD已成为全球肝病最常见的原因。

近几十年来，有人提出，生活方式的改变显然会增加NAFLD患病的风险。然而，肝脏脂肪含量在具有同等肥胖度的个体中差异很大，表明遗传因素有助于NAFLD的发展。张博士的实验室正在研究20多个基因，其中突变影响肝脏甘油三酯，体重没有变化，以确定NAFLD的新机制。