肿瘤如何抑制转移的发展

Krebsforschungszentrum, DKFZ) 和海德堡大学曼海姆医学院的科学家现已发表了对这一现象的解释。

他们能够识别局部促进原发性肿瘤生长的癌细胞信使物质。在血液中，信使被分成两个片段，其中之一抑制转移。用抑制转移的片段治疗的荷瘤小鼠比未治疗的动物在癌症中存活的时间更长。

癌症医生熟悉观察结果：在他们的许多患者中，通常威胁生命的转移仅在原始肿瘤被手术切除后才会出现。这种现象在乳腺癌和黑色皮肤癌中尤为常见。医生从这一观察中得出了“伴随肿瘤抵抗”的概念。它指出，最初的癌症病灶，也称为原发性肿瘤，可以抑制称为转移的子肿瘤的生长。

这种现象的原因尚不清楚。专家认为，免疫系统与所谓的血管生成因子一起发挥作用，这些因素会影响转移灶与血管系统的连接。从大约一毫米的大小开始，子肿瘤依赖于血管供应。

几年前，研究人员能够证明，根据组织环境，肿瘤要么释放促进新血管形成的信使物质，要么释放抑制新静脉萌发的因子。

由德国癌症研究中心和海德堡大学曼海姆医学院的 Hellmut Augustin 和 Moritz Felcht 领导的科学家们现在仔细研究了信使血管生成素样 4 (ANGPLT4)。“我们开始意识到 ANGPLT4，因为关于这个因素有许多相互矛盾的出版物，”奥古斯丁说。

“虽然 ANGPLT4 最初被描述为促进新血管的形成，从而促进癌症，但其他研究能够证明完全相反，并表明 ANGPLT4 抑制转移的发展。”

在人类和小鼠肿瘤的综合系列实验中，海德堡-曼海姆团队阐明了一个令人惊讶的机制。在 38 种不同的信使物质中作用于血管形成并可能作用于伴随的肿瘤抗性，发现 ANGPLT4 是与进行性肿瘤生长最密切相关的分子之一

ANGPLT4 由原发性肿瘤细胞产生并局部促进其生长。然而，如果信使物质被释放到血液中，它就会被切割。这两种切割产物称为 nANGPLT4 和 cANGPLT4。由于尚未完全了解的原因，n 片段 (nANGPLT4) 几乎只存在于血清中。然而，nANGPLT4 与完整分子或 c 片段不同的受体结合。

这种受体开关导致血管生长的抑制，因此也抑制了大转移的生长。研究人员在许多实验方法中证明了这一点：转移到小鼠身上的肿瘤在用 n 片段治疗后形成的转移更少，动物存活时间更长。

“当然，手术切除原发性肿瘤仍然是治疗大多数癌症的金标准，”Moritz Fecht 说。“但我们现在了解到，这同时使抑制转移的 n 片段的来源枯竭。如果 nANGPLT4 缺失，单个休眠的转移性肿瘤细胞会变得活跃并长成危险的大转移，”Moritz Felcht 说。

“通过切割体内的蛋白质并在肿瘤转移中产生相反的功能，我们现在可以解释先前研究的矛盾结果。”

“许多癌症患者可以从有效抑制转移性生长的药物中受益。然而，其中一些药物已经在临床试验中失败了。但鉴于这种药物可能对受影响的人意味着巨大的收益，值得继续研究ANGPLT4 临床前和临床，”Hellmut Augustin 说。

该研究发表在《实验医学杂志》上。