心脏移植后的免疫抑制方案会阻碍纤维化的良好治疗进展

Yoshinori Yoshida 实验室报告了从 iPS 细胞衍生的人类心脏类器官平台的生成，他们用它来测试心脏纤维化的新治疗替代方案。他们的研究发表在Frontiers in Cell and Developmental Biology上。

接受心脏移植的患者必须终生服用免疫抑制剂。否则，他们的身体可能会将新心脏识别为异物并攻击它。多年来，食品和药物管理局 (FDA) 批准了几种药物来降低免疫系统对实体器官移植的反应，让这些患者得以存活。

在这些批准的药物中，他克莫司是一种神经钙蛋白抑制剂，西罗莫司是一种 mTOR 信号通路抑制剂。虽然这些药物可以对免疫细胞产生确切的作用，但它们对其他细胞的影响尚不完全清楚。大多数关于它们的研究都是在动物模型和人体临床试验中进行的，在这些试验中，患者生存的好处优先于长期健康。

使用人类 iPS 细胞重现器官功能的 3D 模型生成的演变有助于了解药物对不同细胞类型的长期影响。Yoshinori Yoshida 实验室的一项新研究报告了使用 iPS 细胞在实验室中生产迷你人类心脏，并在多细胞水平上询问药物管理中的问题。

心脏中的成纤维细胞是构成心脏细胞组成的重要部分的群体。在心脏移植或心脏损伤后，心脏成纤维细胞是负责在损伤后重新激活以产生纤维化和疤痕的主要细胞。同时，这种反应并不理想，未能完全恢复心脏功能。因此，需要避免实体器官移植的治疗方法，并且可以改善纤维化的药物对于适当的器官相容性至关重要。迄今为止，仅考虑成纤维细胞的实验已被用于发现新的纤维化治疗方法。尽管如此，细胞之间的串扰对于确定治疗反应至关重要。

一般来说，人类心脏的多细胞模型与仅使用一种细胞的过度还原模型的行为不同。

“我们现在可以用人类 iPS 细胞创建的类器官模型的多细胞性，以研究心脏功能和对药物的反应，这将在许多方面发挥重要作用，我们可以在临床试验阶段观察到许多治疗失败的原因。许多有前途的化合物显示出不良副作用。现在我们可以开始回答许多问题并寻找心脏病的新解决方案。它改变了游戏规则，”该研究的第一作者于田说。

为了利用这种多细胞性，她和同事将人类 iPS 细胞分化为人类心脏类器官，并刺激它们在疾病背景下发挥作用。

“同时处理多种情况时，用不同药物方案治疗患者是一种常见的做法，但我们没有正式研究它们之间的相互作用。此外，我们没有可靠的细胞工具来研究这种治疗的效果在过渡到临床试验之前在生理学相关平台上。重现心脏生理学的 3D 模型是新的前沿。心脏类器官与人类 iPS 细胞分化的可能性将我们带到了实验室，使我们重新定义了一些被认为在治疗上安全的概念日期，”领导这项研究的 CiRA 副教授 Yoshinori Yoshida 说。

使用心脏类器官减少了药物测试实验的劳动力和成本。此外，它还提供了可靠的信息来源，以后可以在开展新的人体临床试验时作为确凿证据进行转移。

该研究显示了一种很有前途的化合物，一种蛋白质 p38 的抑制剂，可以改善心脏纤维化。p38 是一种已知在细胞中具有多种作用的蛋白质，但该研究表明其在受到抑制时可用于治疗心脏纤维化。值得注意的是，虽然 p38 抑制剂在心脏成纤维细胞中显示出阳性结果，但在心脏类器官中与免疫抑制剂联合治疗显示出相反的结果，这可能反映了不同心脏细胞对药物反应的贡献和调节的重要性。

因此，在实验室中使用分化为心脏类器官的 iPS 细胞评估心脏病治疗的最安全组合是一种可行的可能性，可能有助于在临床前水平评估治疗反应，从而使研究人员能够为患者做出更好的决策。

该研究的资深作者、助理教授 Antonio Lucena-Cacace 补充说，这些发现还为治疗心脏病的临床前模型应该走向的未来方向提供了线索。

“这不是一个确定的解决方案。整合不同观点的模型应该提供全面的方面，这些方面应该在多学科科学的背景下得到理解。然而，我们的发现开启了将我们的实验扩大到我们几乎可以模拟任何心脏病的水平的可能性放入培养皿中，并找到在临床试验中更有可能成功的解决方案，”他说。