青春期开始的发育是如何编程的

下丘脑是哺乳动物神经系统中最复杂的大脑区域之一，包含调节内分泌、自主神经和行为功能的神经元的惊人异质性。它不仅调节食物消耗、水摄入、体温、昼夜节律和睡眠以维持个体生物的生存，而且还控制青春期开始和繁殖行为以维持繁殖种群。

《科学》杂志125 周年纪念版提出的 125 个大问题之一是“什么触发青春期?” 中国科学院遗传与发育生物学研究所吴庆峰研究员课题组揭示，青春期启动的发育程序依赖于TBX3。他们还发现了谱系进展的新规则，这些规则通过下丘脑发育过程中的 神经元分化起作用。

结果于 11 月 16 日发表在《科学进展》杂志上。

在这项研究中，吴教授课题组发现TBX3在发育中的下丘脑中定义了一个祖细胞结构域，并作为命运决定因子依次控制神经元命运的建立和维持。

神经内分泌系统由大脑中神经肽能神经元的异质集合组成，其中下丘脑 KNDy 神经元代表了控制青春期开始的不可或缺的细胞亚型。尽管有人提出沿谱系等级的下丘脑神经祖细胞和神经元前体采用级联多样化策略来产生极端的神经元多样性，但指定神经内分泌神经元亚型的细胞逻辑一直不清楚。

先前的遗传学研究表明， TBX3 的基因突变会导致尺乳综合征 (UMS)，其特征是前肢缩短、乳腺发育缺陷和生殖器异常。值得注意的是，大多数 UMS 患者表现出青春期开始延迟。

据研究人员称，在生物体水平上，TBX3 的基因消融显着延迟了动物的青春期开始，并扰乱了雌性小鼠的发情周期。在细胞水平上，TBX3 在下丘脑 KNDy 神经元的命运建立和维持中起重要作用。此外，在分子水平上，TBX3通过相分离调节基因转录，从而诱导下丘脑神经元中的神经肽表达。

重要的是，在 UMS 患者中发现的多个 TBX3 突变体无法形成相分离的凝聚物，并且无法有效调节神经肽表达，这提供了 UMS 患者青春期延迟的病理机制。

此外，吴教授旨在回答在生理和病理条件下下丘脑发育过程中神经元谱系如何进展。他和他的同事通过比较来自谱系追踪和基因操作小鼠的单细胞数据集，使用了前所未有的细胞类型比对策略，并揭示了两个独立于谱系的规则——谱系内保留 (ILR) 和谱系间相互作用 (ILI)——调节谱系病理条件下的进展。

总的来说，这项研究揭示了TBX3 突变如何干扰 UMS 患者青春期开始 的细胞和分子机制，并揭示了细胞命运规范过程中 ILR 和 ILI 的规则。